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    著名藥企新成果:抗腫瘤藥連續合成、分離和分析!
    點擊次數:314 發布時間:2022-05-19

     

     

    背景介紹

    近期,阿斯利康公司藥物研發部門的Eleonora等人對抗腫瘤藥AZD4635的合成工藝進行了優化,通過引入連續流氧化以及在線氣液分離和在線監控技術,完成了該原料藥的合成。

     

    連續流技術的引入,將工藝從傳統的5步反應縮短為3步,總收率提高了4個百分點。


    其中亮點多多,請隨小編一起了解一下他們的研究細節吧!

     

    現有的工藝合成AZD4635需要5步反應,雖然實現了6.5kgAPI的合成,但是該工藝步驟繁瑣,且需要使用Pd、Ir等貴金屬催化劑。

     

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    圖1. 3步合成新工藝與現有5步合成工藝對比

     

    新工藝只需三步即可得到最終產物。且使用價廉物美的氧氣作為氧化劑,大大節省了原材料成本。

     

    氧氣是一類十分清潔的氧化劑,廉價易得,且反應不產生副產物。

     

    然而,氧氣也是一類助燃劑,在間歇釜條件下,極易因為靜電或者局部過溫,發生燃燒甚至爆炸等事故。所以化工行業有“寧做十個還原,不做一個氧化”的說法。


    連續流技術的應用,可以通過技術手段及時消除靜電并精確控制溫度,從而極大降低反應失控風險。

    具體研究內容

    一、反應條件初步探索

     

    作者先使用間歇釜對反應的溶劑、催化劑和堿等條件進行了探索。最終DMSO被選作溶劑,Cu(OAc)2被選作催化劑,進行后續研究。


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    表1. 釜式反應條件測試實驗

     

    二、連續流裝置搭建


    連續流工藝流程圖如下圖所示,原料(化合物3)溶解在DMSO中,加入5 mol%Cu(OAc)2作催化劑,以3ml/min的流速泵入連續流反應器(長度90mm,內徑9.5ml,持液體積3ml)。


    反應物氧氣通過質量流量計后,以約20ml/min的流速進入反應器,在120℃左右的溫度下反應,物料經背壓閥(壓力設定35bar)流出后,經過Zaiput分離器完成氣液分離,液體物料流過原位紅外流通池后,進入收集罐。


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    表2. 連續流工藝條件優化

     

    作者在反應出口設置了Zaiput分離器,將未反應的氧氣與原料進行在線分離,并以1L/min的流速的氮氣對剩余氧氣進行稀釋(使尾氣中氧氣的含量在2%以下),確保尾氣的安全。

     

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    【編者】Zaiput分離器,主要原理為兩相不互溶的流體在多孔分離膜的表面張力差不同。本實驗中氧氣和反應后有機混合溶液形成兩相不相容的混合流體,通過Zaiput將氧氣分離出來。這樣可以減少由于流通池中的氧氣氣泡而產生的背景噪聲,提高在線原位紅外測試結果的穩定性和準確性。


    康寧是大中華區MIT 孵化的Zaiput連續分離器授權代理商,不僅用于氣液相的分離,在液液相連續分離中也有著廣泛的應用。與康寧微通道反應器相配套,Zaiput分離器產品覆蓋實驗室小試到千噸級工業化生產。感興趣的朋友,請關注“康寧反應器技術”公眾號,聯系我們。

     

    紅外光譜圖中,化合物3和4分別在1689cm-1和1675 cm-1,1693 cm-1有不同的吸收峰,所以反應過程中可以用原位紅外光譜(Mettle-Toledo React IR 15)進行在線分析,對反應過程進行在線監控。

     

    三、連續流工藝優化


    在連續流裝置上,作者對反應溫度、物料濃度、催化劑用量以及氧氣的摩爾當量等參數進行了快速優化,并通過紅外和HPLC等對反應過程進行檢測。


    最后選擇20倍體積的DMSO作溶劑, Cu(OAc)2用量5mol%,原料流速3ml/min,氧氣流速20ml/min(約3當量),在120℃條件下,連續反應,表觀停留時間約52s,獲得了85%分離收率。

     

    作者用70g化合物3為原料,連續運行約7小時,未發生任何固體堵塞。所收集的反應混合液加入等體積的水析出固體,漿液過濾后干燥后獲得黃色固體化合物4(分離收率85%)?;衔?經過縮合反應后,獲得原料藥AZD4635.

     

    研究結果

    • 通過使用連續流反應器進行連續氧化,縮短了AZD4635的合成路線,總收率提高4個百分點;

    • 使用連續流反應器對反應溫度、物料濃度、催化劑用量以及氧氣的摩爾當量等參數進行了優化,最終獲得了*優的反應條件;

    • 三步反應全連續,在線分離和檢測,極大地提高了過程效率;

    • 連續氧化反應工藝以70g化合物3為原料,連續反應7小時,未發生堵塞,并最終以85%的分離收率獲得目標化合物4;

    • 解決了傳統間歇釜工藝的安全性問題,工藝簡單、原子經濟性好,綠色環保。

     

    參考文獻:

    Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 1048−1053

     

    編者語

     

    該工藝是典型的氣液非均相反應,這一類反應在微通道反應器上,尤其是康寧微通道反應器上,具有很高的可行性。由于康寧反應器可以實現從實驗室到生產的無縫放大,可以快速實現該類工藝的規?;a。

     

    康寧在氧氣氧化反應中,已經有積累了10多年的工業化經驗。如果您有空氣氧化、氧氣氧化或其他氧化反應,歡迎和康寧團隊進行交流。

     

    康寧代理的Zaiput連續分離器和NMR在線檢測設備,可以幫助您實現多步連續反應的全連續。


     

     

     

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